CADERNOS BRASILEIROS DE MEDICINA
JAN A DEZ – 2001 – VOL XIV – NOS 1, 2, 3 E 4

 

REUMATOLOGIA

DERMATOPOLIMIOSITE: REVISÃO ATUALIZADA DATERAPIA ESPECÍFICA[1]
Adrian Nogueira Bueno[2] e Márcia Sion[3]

·         Resumo

        Os autores comentam a etiopatologia da Dermatopolimiosite e fazem revisão atualizada sobre a sua terapia específica

·        Introdução

        Descritas primeiramente pelos alemães, a Polimiosite (PM) e a Dermatomiosite (DM) são miopatias inflamatórias idiopáticas. A incidência anual é de cerca de cinco casos por um milhão de habitantes, com discreta predominância de 2,5 mulheres para 1 homem. São as doenças inflamatórias menos comuns do tecido conjuntivo e acometem principalmente os músculos estriados proximais, podendo haver também acometimento visceral: coração, vasos sangüíneos, trato gastrintestinal e pulmões. Apesar da etiologia ainda desconhecida, os conhecimentos sobre imunidade celular e humoral têm progredido consideravelmente e o prognóstico melhorou bastante, com a introdução de imunossupressores no tratamento.

·        Etiopatogenia

        As miosites1,2,3 ou doenças inflamatórias do músculo esquelético podem ter etiologia definida (viral, bacteriana, parasitária, por droga e outras) ou serem de causa não definida ou idiopática (poliomiosite / miosite por corpúsculo de inclusão)4,5,6. Caracterizam-se por dor e fraqueza muscular decorrente do processo inflamatório7, não supurativo, com importante infiltrado celular predominantemente linfocitário (Te B) e de macrófagos e células naturais Killer, com diferentes apresentações conforme a doença que for individualizada e os numerosos aspectos imunológicos.

        Na evolução, pode ocorrer degeneração, atrofia e necrose das fibras musculares e depósitos de sais de cálcio, às vezes, abundantes, particularmente na criança. O curso da doença é geralmente progressivo, embora supressão, remissão e exacerbações espontâneas ocorram nos casos mais crônicos16.

        A manifestação clínica mais característica das miosites é a fraqueza muscular que compromete de forma simétrica a musculatura da cintura pélvica e escapular, podendo, porém, envolver os membros, em evolução de meses/anos, nem sempre identificável no início do sofrimento.

        É preciso distinguir um processo miopático do neuropático.

        Na miopatia, existe, em geral, fraqueza proximal assimétrica. O tratamento deve ser dirigido para a causa da miopatia.

        A pneumonite intersticial, que muitas vezes evolui silenciosamente por longos períodos antes de sua exteriorização, leva alguns pacientes à insuficiência respiratória e condiciona índice de mortalidade maior. Boa parte desses enfermos apresenta anticorpos anti-sintetase21.

        A associação de miosite com neoplasia é bem conhecida na polimiosite, quando comparada com a esperada na população geral34. O carcinoma de ovário apresenta dificuldades diagnósticas e jovens também podem ser atingidas35, embora a idade seja um fator de risco importante.

        Podem ser agrupadas em:

1 – As antiaminoacil-transferência RNA sintetases (anti-sintetases) incluem cinco conhecidos auto-anticorpos contra diferentes enzimas citoplasmáticas que catalizam a ligação covalente de cinco diversos aminoácidos para o seu RNA de transferência, incluindo histidil, treonil, alanil, isoleucil e glicilaminoacil-t RNA sintetases (anti-Jo 1, PL-7, PL-12, OJ, EJ). Embora diferentes, essas cinco anti-sintetases são consideradas em conjunto, em vistude da similaridade de funções dos auto-anticorpos e a apresentação clínica.

2 – A antipartícula de reconhecimento do sinal (anti-SPR) é contra uma ou mais das seis proteínas do complexo citoplasmático SRP que medeia a translocação de polipeptídeos através do retículo endoplasmático. Apresentam doença aguda e acentuada com alta incidência de cardiopatia e miosite necrosante.

3 – Anticorpos anti-Mi-2 (proteína nuclear de 220 kda) relacionados à dermatomiosite clássica (5%-10% dos adultos e também em crianças) com sinal de Gottron.

4 – Outros auto-anticorpos são associados com miosite e menos conhecidos: anti-FER, anti-KU (aparece no escleroderma, síndromes miosíticas com superposição de dermatomiosite juvenil e lúpus eritematoso sistêmico, em adultos e crianças).

·        Causas da Miosite

        É do maior interesse excluir outras miosites1,5, em que a terapêutica será diversa, como as hereditárias6, tóxicas, endócrinas (hipertireoidismo8 e hipotireoidismo com tireoidite ou não49,50, amiotrofia diabética), infecciosas, metabólicas (hipofosfatemia), alterações eletrolíticas (hipocalemia)21, neuro-musculares (neuropatias, doenças do neurônio motor periférico, miastenia), paraneoplásicas, polimialgia reumática, sarcoidose, lupus eritematoso sistêmico, escleroderma3, síndrome de Sjögren, artrite reumatóide6, artrite psoriástica7, vasculites7, isquemias e outras.

        É indispensável que o diagnóstico seja o mais correto possível, desde que nas miosites o elenco diferencial é amplo e necessita sempre de acurada investigação4. Para isso, são necessários elementos clínicos, bioquímicos (enzimáticos), histológicos6, eletromiográficos, imunológicos e até estudos moleculares33 com a finalidade de defini-la mais precocemente, excluindo outras doenças e iniciando terapêutica conveniente. Os limites imprecisos e a raridade de muitas miosites dificultam o conhecimento e a experiência clínica.

        O critério diagnóstico para polimiosites/dermatomiosite foi proposto há anos e consta de2,7:

1 – Fraqueza simétrica dos músculos da cintura escapular e flexores do pescoço (semanas ou meses), com ou sem disfagia e comprometimento dos músculos respiratórios.

2 – Biópsia muscular com necrose de fibras musculares de números 1 e 2, fagocitose, regeneração com basofilia, grande sarcolema dos núcleos, nucléolos, atrofia muscular, perifascicular, fibras de tamanho diverso.

3 – Elevação das enzimas (CK, LH, TGO, TGP, aldolase).

4 – Alterações eletromiográficas (unidades motoras polifásicas, fibrilações, ondas positivas, irritabilidade insercional, descargas bizarras de alta freqüência).

·        Tratamento

        O tratamento deve ser objetivado segundo os padrões evolutivos monocíclico, policíclico e contínuo/crônico17.

        Os esquemas terapêuticos sofrem críticas que decorrem das diferenças clínicas, imunológicas e prognósticas, ao lado das variáveis evidenciadas pela resposta diversa aos medicamentos e suas associações26,27.

        Impõe-se o repouso na fase aguda, de forma obrigatória, pela insuficiência muscular. Mesmo assim, cuidados devem ser adotados, particularmente nos enfermos mais idosos, visando a proteção contra as complicações pulmonares, pela mudança de decúbito e ginástica respiratória.

Tratamento da pele. A terapêutica cutânea baseia-se na introdução de creme lubrificante ou emoliente no uso de potente corticosteróide não-fluorado; no emprego de antibióticos locais para combate de infecções e na excisão cirúrgica para a remoção da calcinose mais superficial.

Terapêutica sistêmica. Impõe-se, antes de se iniciar a terapia, uma vigorosa exclusão da associação com doença maligna.

        Em vista da natureza inflamatória da DM/PM, a terapia esteróide e imunossupressora é habitualmente utilizada. Entretanto, poucos são os estudos controlados e os que abordam o prognóstico de doentes não tratados.

Corticosteróides (CE). A prednisona é droga de primeira escolha no tratamento da PM/DM24,31. Sua ação supressiva, mas não curativa sobre a inflamação, determina remissões longas ou até definitivas, mas também recorrências24,31. Os melhores resultados, com remissões aparentemente definitivas, ocorrem nos casos de diagnóstico e tratamento vigoroso, início precoce da terapia, próximo dos dois ou três meses e com boa recuperação da força muscular4.

Citotóxicos / Imunossupressores. Essas drogas (metotrexato, clorambucil, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus gamaglobulina EV) têm sido utilizadas há muitos anos e são promissoras e devidamente eficientes, sendo crescente a sua utilização10,86,14,15, incluindo as crianças. Nessas, prefere-se o metotrexato e a azatioprina6.

        A preferência pela terapia imunossupressora está na dependência (na grande maioria dos doentes) da experiência pessoal com as drogas e a relação risco-benefício.

Metotrexato (MTX). Para alguns é uma opção posterior à azatioprina. Entretanto, de longa data10, é alternativa eficiente e de ação mais rápida12,13. Até certo ponto, pode-se admitir que apresenta menos efeitos colaterais nas doses habitualmente utilizadas na MD/PM e seu potencial mutagênico é muito menor.

        O MTX (20 mg por semana por via oral) associado à prednisona mostrou-se eficaz no tratamento da DM resistente da criança; a recorrência da doença, após retirada do MTX, sugere que a droga é supressiva e não remitiva.

Azatioprina. É ao lado da gamaglobulina endovenosa, a única droga que isoladamente em estudo controlado se mostrou ser mais eficiente que a prednisona24,25. É droga bem tolerada, tem poucos efeitos colaterais e é equivalente aos demais imunossupressores na eficiência terapêutica.

        Entre os efeitos indesejáveis mais freqüentes, encontra-se a anemia (às vezes rebelde à terapêutica e persistente por anos)6, leucopenia, plaquetopenia, pancitopenia, quadro doloroso no abdome superior, intolerância gastrointestinal e hepática, febre, suscetibilidade a infecções e possibilidade de surgimento de neoplasia a longo prazo27.

Ciclofosfamida e Clorambucil. A ciclofosfamida é empregada por via oral na dose de 1 mg/kg/dia ou em pulsos endovenosos de 1 g/m2 cada 4 semanas ou em minipulsos de 200 mg, 400 mg ou500 mg cada uma, duas ou três semanas, complementando-se ou não com a administração oral20,21. Resultados são pobres para alguns.

        O clorambucil é utilizado na dose de 4 mg a 8 mg ao dia ou eventualmente pouco mais (0,1 mg/kg/dia a 0,2 mg/mg/dia). Ela foi a droga de maior utilização pelo seu custo, facilidade de obtenção e efeito benéfico, começando de 4 a 6 semanas, ou mesmo antes6.

Associações de prednisona + citotóxicos. São usuais as combinações de prednisona + azatioprina24 e prednisona + MTX, nos casos não-responsivos. A combinação prednisona (em dias alternados) + MTX (dose de 7,5 mg elevando-se até 25 mg/semana) + azatioprina (dose de 50 mg aumentando-se até 150 mg/dia) tem sido utilizada com poucos efeitos colaterais. A possibilidade de empregar a associação de prednisona + clorambucil também é produtiva.

Gamaglobulina endovenosa (GGEV). Embora não tenha sido muito convincente em estudo aberto, a GGEV mostrou-se eficiente em estudo controlado na PM/DM33 e na miosite dos corpúsculos de inclusão10,13,15 na dose de 1 g/kg/dia por dois dias ou 2 g/kg/dia cada 4 semanas, que se repetem aos 30 e 60 dias e se completam aos 60 a 90 dias.

        A indicação de GGEV está na ineficiência dos corticosteróides e nos casos refratários9, nos pacientes idosos e nas crianças com dermatomiosite em que a prednisona determina efeitos secundários mais acentuados e sua administração precoce está relacionada a resultados mais convicentes19.

Ciclosporina A e tacrolimus (FK 506). Patogenicamente, pode-se prever o efeito benéfico da ciclosporina A por meio de sua ação seletiva sobre as células T, bloqueio da interleucina 1 (IL-1) e redução da regulação do receptor IL2.

        Pequenas doses foram eficientes também na dermatomiosite da criança11 e na polimiosite/dermatomiosite do adulto14.

        Estudo aberto também evidenciou sua eficiência, quando comparada com grupo que incluía outras terapias, incluindo prednisona e azatioprina15.

Plasmaferese. Em estudos controlados, mostrou apenas benefício transitório, embora relatos mais animadores tenham sido divulgados. É medida eventual, geralmente complementar ou de associação.

Irradiação corporal ou linfóide total e outras terapias. A irradiação corporal ou linfóide total foi utilizada quando tudo o mais não foi eficiente, com alguns autores afirmando que seus resultados poderiam ser duradouros e outros insuficientes14,16.

·        Terapia de Comprometimentos Peculiares

Calcinose. As terapêuticas conhecidas não são suficientemente efetivas. A terapêutica da calcinose (mais freqüente na criança que no adulto) produz limitado efeito na diminuição das placas ou depósitos de cálcio17. A primeira droga a ser utilizada foi o etileno diamino tetracetato dissódico (Na2EDTA), um agente quelante que se emprega por via venosa (50 mg/kg/dia em 500 ml de soro glicosado a 5%) em 5 a 6 horas (para evitar hipotensão), por 5 dias sucessivos e 2 de descanso; 3 séries totalizando 15 infusões11,17. A dose por dia não deve ser maior que 4 g e por tratamento o limite é não maior que 50 g. Deve-se administrar 50 mg de piridoxina por dia como reposição. A remoção cirúrgica tem sido muito útil nas indicações adequadas.

Doença pulmonar. É identificada pelo exame radiológico convencional, provas pulmonares, CT de cortes finos e, às vezes, só pela autópsia. A parede torácica determina um padrão restritivo, mas a função diafragmática pode depender de deficiência na maltase e não da própria miosite. Os quadros essencialmente pulmonares são a pneumonia intersticial (associada à presença de anti-Jo 1); o comprometimento difuso dos alvéolos (alveolite fibrosante e a bronquite obliterante17 com pneumonia ou não e a hipertensão pulmonar17.

        Em geral, admite-se como eficiente o corticosteróide na fase inicial do tratamento, seguindo-se a associação de citotóxico, como a ciclofosfamida, na terapia de manutenção. A ciclosporina A não parece ser eficiente nesse tipo de comprometimento18.

Aparelho digestivo. A disfagia pode ser determinada pela musculatura esquelética faringeana, musculatura lisa, doença do esôfago inferior e atraso no enchimento gástrico.

        Quanto ao trato inferior, é pouco comprometido. A pneumatose intestinal é acompanhada com tratamento expectante4, enquanto a diarréia persistente após corticosteróide exige a exclusão de doença celíaca.

Artralgia / Artrite. Principalmente localizada em mãos, punhos, ombros e joelhos, relacionados aos anticorpos antisintetase e à doença pulmonar intersticial, responde bem à prednisona6. Artrite não-deformante e deformante, relacionada aos anticorpos anti-Jo 1, progridem apesar da medicação, incluindo imunodepressores, exigindo, em alguns casos, terapêutica reconstrutora.

Vasculite. Aparece como lesão urticariforme e nódulos subcutâneos. Respondem bem ao tratamento com prednisona e pulso de metilprednisona associado a imunossupressor, geralmente ciclofosfamida, após pesquisa e exclusão de doença maligna.

Cardiopatia. Miocardiopatia e disritmias são conseqüências graves e estão associadas à presença de anti-Ro, e as arritmias atriais aos anticorpos anticitoplasmáticos para “signal recognition particle”. É curiosa a ação de prednisona e imunossupressores. Enquanto alguns encontram resultados satisfatórios com seu uso, outros consideram essas drogas úteis para o músculo esquelético, mas como possíveis desencadeadores da doença cardíaca.

·        Monitorização da Atividade Inflamatória, Evolução e Prognóstico

        A monitorização da evolução das miosites é realizada pela clínica, estudo da função e força musculares, regressão ou remissão do eritema violáceo e outras manifestações cutâneas, avaliação da disfagia, disfonia, regurgitação, enzimas sorológicas, eletroneuromiografia e pela ressonância magnética (imagem e espectroscopia)4. Outras manifestações poderão ser úteis, não possíveis ainda na rotina clínica, como certos mediadores solúveis da inflamação interleucinas 1 e 2, receptor de interleucina 2, CD80, etc.

Tratamento físico/reabilitação. Na miosite aguda, recomenda-se os cuidados necessários no leito, com a alimentação e prevenção da aspiração, além dos cuidados de manuseio e transferência. Massagem superficial e calor ajudam no alívio da dor muscular. Pode ser dispensável nas fases iniciais e mais agudas, mas representa suporte necessário e indispensável, com benefício evidente nas fases seguintes, de recuperação.

Terapia da miosite por corpúsculo de inclusão (MCI). A MCI é uma doença lentamente progressiva e que se caracteriza pela resistência a todas as terapias imunossupressoras e associações, incluindo a irradiação de corpo total21.

        Os resultados da terapia na MCI são observados geralmente após o longo período de tratamento, seis meses ou mais, e os efeitos colaterais devem ser bem acompanhados. A possibilidade do emprego da gamaglobulina endovenosa (GGE) na MCI parece ser animadora, mas necessita de melhor observação.

·        Conclusão

        A falta de critérios específicos de diagnóstico e a relativa raridade desse grupo de doenças causam dificuldades na determinação mais precisa da prevalência, mas se sabe que varia de uma a oito em um milhão de população/ano, parecendo haver maior incidência em negros.

        A incidência parece ter aumentado nos últimos anos, o que se pode atribuir, em parte, ao melhor conhecimento da doença ou mesmo a um aumento verdadeiro da incidência. A idade de início tem distribuição bimodal, com picos entre as idades de dez a quinze e de quarenta e cinco a cinqüenta e quatro anos, raramente começando na adolescência.

        Alguns trabalhos indicam preponderância de neoplasias ovarianas e gástricas, mas parece que o tipo de neoplasia se relaciona mais com a idade. Muitos pacientes melhoram com a ressecção do tumor e a DM pode reagutizar com a recidiva do mesmo.

        A terapia física tem a sua aplicação no curso da doença, dirigindo-se os esforços para a prevenção de contraturas e deformidades, na fase ativa, e, posteriormente exercícios de recuperação da força muscular e para a volta às atividades da vida diária.

·        Summary

The authors comment the possible etiopathogenic factors of Dermatomyositis-Polymyositis and they analyse the advances in the specific therapies.

·        Referências Bibliográficas

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[1] Trabalho realizado no Serviço do Prof. Mário Barreto Corrêa Lima; Clínica Médica “A”, Hospital Universitário Gaffrée e Guinle; Universidade do Rio de Janeiro – UNI-RIO.

[2] Ex-aluno do Curso de Pós-Graduação em Reumatologia da Clínica Médica “A"

[3] Professora-Adjunta da Clínica Médica “A”.